Seit dem Mittelalter gibt es die Legende der gelehrten Frau, die zur Päpstin gewählt wird und den Namen Johannes Anglicus trägt. Die Ausübung des Pontifikats von 872 bis 882 sollen ihre Nachfolger verschwiegen haben. Auf der Suche nach Beweisen für die Existenz der Päpstin Johanna begibt sich der Film in das Machtzentrum der katholischen Kirche, den Vatikan. Im Petersdom gibt es versteckte Hinweise, die Johannas umstrittene Existenz bezeugen könnten.